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Arbeitsgruppe Schlaganfall / Blut-Hirn Schranke

Physiologie der Blut-Hirn-Schranke

zur AG Schlaganfall / Blut-Hirn Schranke

Die BHS setzt sich aus Kapillarendothel, Perizyten und Astrozyten zusammen, die in unterschiedlichem Maße an der Funktion der BHS beteiligt sind. Die Endothelzellen und Perizyten liegen von luminal der Basalmembran an, während auf der Hirnseite 99% der Basalmembran von Astrozytenfortsätzen umgeben ist. Die Durchgängigkeit der BHS wird durch die Plasmamembran der Endothelzellen mit ihren Verbindungen (sog. tight junctions oder zonula occludentes) bestimmt, die Gefäßbiologie der Hirnkapillaren ist primär durch die parakrinen Interaktionen von Endothelzellen, Perizyten und Astrozytenfortsätzen geprägt. Die Präsenz der Astrozytenfortsätze mit ihrer Synthese und Sekretion löslicher Wachstumsfaktoren ist von besonderer Bedeutung für die regelrechte Entwicklung der Endothelzellen und somit verantwortlich für den intakten Aufbau der BHS. Im Unterschied zu anderen Blut-Gewebe-Grenzen, wie in der Leber oder der Niere, läßt die hohe Anzahl an Mitochondrien in cerebralen Endothelzellen auf einen intensiven Metabolismus schließen. Ebenso finden sich nur wenige pinozytische Vesikel in den Endothelzellen und ein hoher elektrischer Widerstand von bis zu 1870 Ohm/cm2, was charakteristisch für Epithelien mit niedriger Ionenpermeabilität ist.

fig.1

Fig.1:
Schemazeichnung Blut-Hirn Schranke: Die BHS beinhaltet Interaktionen von 4 Zellentypen, jedoch nur die cerebralen Endothelzellen haben direkten Kontakt zum Blutkreislauf und somit ‚Schrankenfunktion' (mit freundlicher Genehmigung von Dr.W. Pardridge).


Konzepte der pharmakologischen Therapie neurologischer Erkrankungen durch die intakte Blut-Hirn Schranke

Medikamente, die die BHS passieren, haben idealerweise eine hohe Lipidlöslichkeit und eine geringe Größe (max. ca. 500 Dalton). Diese Partikel durchqueren die BHS vornehmlich mittels passiver Diffusion. Peptide, wie rekombinate Proteine und monoklonale Antikörper passieren die nicht gestörte BHS in nur geringem Maße bzw. unzureichend, was nicht zuletzt an deren negativer Ladung liegt. Mögliche andere Ansätze um das Problem der BHS-Undurchlässigkeit zu umgehen, sind die intraventrikuläre Infusion, intracerebrale Implantation und lokale, intraarterielle osmotische Öffnung der BHS. Diese Ansätze eignen sich allerdings aufgrund der Risiken und Nebenwirkungen nicht für eine langfristige Therapie. Darüber hinaus ist die intraventrikuläre Infusion eines Moleküls dadurch limitiert, daß die Effizienz der Diffusion durch das Gehirn mit dem Quadrat der Diffusionsstrecke abnimmt: ein Molekül benötigt somit fast 8 Stunden für nur 1mm Diffusionsstrecke.
Ein interessantes pharmakologisches Konzept zur Behandlung cerebraler Erkrankungen ist die Nutzung von der Endothelmembran eigenen Carriersystemen wie beispielsweise den neutralen Aminosäurentransporter. . Cerebrale Kapillarendothelzellen exprimieren darüber hinaus eine Reihe von Rezeptoren für zirkulierende Peptide oder Plasmaproteine. Dazu gehören Rezeptoren für Insulin, Insulin-ähnliche Wachstumfaktoren I und II (IGF I u. II), Transferrin, Leptin und auch LDL. Es konnte gezeigt werden, daß diese Rezeptoren ihr Substrat, aber auch Antikörper gegen den Rezeptor selbst durch Transzytose auf die abluminale (der dem Gehirn zugewandten Seite der Endothelzellen) transportieren. Weiterhin vermag die Bildung eines chimeren Peptids aus einem nicht BHS-gängigen Medikament und speziellen schrankengängigen Peptiden die BHS zu durchdringen. Kationisiertes Albumin als Trägermolekül, das über rezeptor-vermittelte Transzytose durch die BHS gelangt, besitzt eine vierfach schlechtere Permeabilität als monoklonale Antikörper gegen den Transferrin Rezeptor der Ratte (OX26). Als aktivster bisher bekannter BHS-Transport-Vektor gilt ein monoklonaler Mausantikörper 83-14 gegen den menschlichen Insulinrezeptor.
Ein weiteres Hindernis, selektive hohe Wirkspiegel im Hirngewebe und besonders im Tumorgewebe zu erreichen, sind membranständige Transporter an der Blut-Hirn-Schranke, die für einen Abtransport verschiedener Pharmaka aus dem Gehirn in die Kapillaren verantwortlich sind und damit zur Therapie-Resistenz z.B. von Hirntumoren beitragen. Bekanntester Vertreter ist P-Glykoprotein, ein 170-kD transmembranöses Glykoprotein auf der luminalen Seite der cerebralen Endothelzelle der Maus.. Die Blockierung dieses Effluxsystems würde eine erhöhte intraparenchymale Verfügbarkeit solcher Pharmaka zur Folge haben. Unklarheit herrscht jedoch darüber, ob dieser Transporter bei höheren Primaten auf den Astrozytenfortsätzen oder der Endothelzelle exprimiert wird.
Auch Ultraschalltechniken lassen sich anwenden, um die BHS für therapeutische Substanzen gezielt durchgängig zu machen. Für den experimentell erzeugten Übertritt von Berliner Blau ins Hirngewebe in solchen Versuchen hat man Kavitationseffekte, eine durch den negativen Ultraschalldruck verursachte Höhlenbildung, vermutet. Derselbe Effekte ist wahrscheinlich auch für die ultraschallgestützte Transfektion von Zellen mit viralen Vektoren verantwortlich. Die Schwelle für ultraschallinduzierte Kavitation wird zusätzlich durch Ultraschallkontrastmittel deutlich herabgesetzt : diese zerplatzen unter Beschallung und erzeugen so ebenfalls Kavitation mit streng lokalisierter Wirkung auf das umliegende Gewebe. Diese Wirkung läßt sich zur lokalen Medikamentenfreisetzung nutzen.


Weitergehende Literatur:

Pardridge, WM. ‚Brain drug targeting - the future of brain drug development.' 2001, Cambridge University Press

Pardridge, W.M. ‚Drug and gene targeting to the brain with molecular trojan horses.' 2002, Nature reviews 1; 2: 131-139

Abbott, N.; Chugani, D.; Zaharchuk, G. Rosen, B.; Lo, E. 'Delivery of imaging agents into brain.' Adv Drug Deliv Rev 1999;37(1-3):253-277.



fig.2


Fig.2: Konfokale Mikroskopie von Endothelzellen und Astrozytenfortsätzen an der Blut-Hirn Schranke: An der BHS umfassen Astrozytenfortsätze bzw. deren Fußfortsätze die Basalmembran von Endothelzellen und Perizyten zu 99%: Links/ rot: Darstellung des Glukosetransporters Glut 1, welcher charakteristischerweise an Endothelzellen des ZNS und PNS exprimiert wird. Mitte/ grün: Glial fibrillary acid protein (GFAP) ist ein Marker für Astrozyten und deren multiplen Fortsätzen. Rechts: Die Überlagerung der beiden confokalmikroskischen Bilder verdeutlicht die enge Relation beider Zelltypen zueinander. Die gelbe Farbe ist eine artefizielle Überlagerung durch die 3D Rekonstruktion.

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