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AG Neuroregeneration / Schwerpunkt Neurogenese

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Der Hauptfokus der Arbeitsgruppe Neurogenese ist die Erforschung der spontanen Neubildung von Nervenzellen im adulten Gehirn. Hierzu gehört die detaillierte Beschreibung der zellulären Abläufe während der adulten Neurogenese, zum anderen aber auch die Charakterisierung der Moleküle die für die Neubildung im adulten Gehirn verantwortlich sind.

Zelluläre Abläufe während der Neurogenese
Ein sehr wichtiges Ergebnis unserer Forschung ist, die Beobachtung, dass der Neurogenese im erwachsenen Gehirn Mechanismen zugrunde liegen, die denen der embryonalen Hirnentwicklung sehr ähnlich sind (Kuhn et al., 1996, Cooper-Kuhn et al., 2002, Winner et al., 2002, Brown et al., 2003). Hierzu gehört, z.B. dass die Stamm- bzw. Vorläuferzellen verschiedene neuronale Entwicklungsstadien durchlaufen und dass programmierter Zelltod einen integraler Bestandteil des regenerativen Systems darstellt. Neugebildete Nervenzellen unterliegen bis zu ihrer vollständigen Ausreifung einem starken Eliminationsdruck, sodass ca. 50% der neu gebildeten Zellen wieder abgebaut werden (Biebl et al., 2000, Winner et al., 2002).

Molekularen Regulation der Neurogenese
Weitere Arbeiten beschäftigten sich mit der molekularen Regulation der Neurogenese. In einem in vivo Infusionsexperiment konnte nachgewiesen werden, daß die Proliferation von neuronalen Stammzellen im adulten Gehirn durch Wachstumsfaktoren stimulierbar ist (Kuhn et al., 1997). Die Wachstumsfaktoren EGF und FGF-2 wurden bereits vorher in vitro zur Vermehrung von neuronalen Stammzellen eingesetzt, hier ist es jedoch zum erstem Mal gelungen Neurogenese im adulten Rattengehirn durch Applikation eines Moleküls zu stimulieren. In anderen Experimenten wurden Mausstämme untersucht, die eine Deletion unterschiedlicher Zellzyklus-Gene aufweisen. So konnte kürzlich in einer Arbeit zur Funktion des Transkriptionsfaktors E2F1 erstmals aufgezeigt werden, daß durch Veränderung der Zellzyklus-Parameter eine proliferations-induzierende Wirkung für neuronale Stammzellen des erwachsenen Gehirns und eine erhöhte Neurogenese-Rate erreicht werden kann (Cooper-Kuhn et al., 2002b).

Modulation der Neurogenese durch die Umwelt
Einer der wichtigsten Einflüsse auf die Neubildung von Nervenzellen im Hippocampus ist das Altern. Bei Nagern kommt es zu einer kontinuierlichen Abnahme der Zellteilung der Vorläuferzellen mit dem Ergebnis, dass im hohen Alter nur noch ein Bruchteil der Nervenzellen neu gebildet wird (Kuhn et al., 1996). Allerdings konnten wir in mehreren Arbeiten, in Zusammenarbeit mit Dr. G. Kempermann und Prof. F.H. Gage, nachweisen, dass die Stimulation mit Umweltreizen einen starken Einfluss auf die Neurogenese-Aktivität des Hippocampus ausüben kann. Bei Untersuchungen an der Maus wurde die Neubildung von Nervenzellen im Hippocampus durch eine "komplexe Umgebung" (enriched environment), d.h. durch Nachbildung der natürlichen Umweltsituation im Labor z.B. mit geräumigem Käfig, sozialem Kontakt, Nest-, Tunnel- und Klettermöglichkeiten, stimuliert (Kempermann et al., 1997a, 1998). Dies wurde in jungen und erwachsenen Mäuse, aber bemerkenswerterweise auch in sehr alten Tieren, durch kurzzeitigen Aufenthalt von wenigen Wochen in einer komplexen Umgebung erreicht. Ein wichtiger Teilaspekt ist die Zuordnung der Umweltsignale zu einzelnen Neurogenese-Systemen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Neurogenese im Hippocampus durch komplexe Umgebungen und durch physische Aktivität gesteigert wird, daß aber die Stammzellaktivität in der Ventrikelwand und die daraus resultierende Neurogenese im Bulbus olfactorius nicht durch diese Reize beeinflusst werden (Brown et al., 2003). Natürlich sind die sehr globalen Umweltreize nicht spezifisch genug um den genauen Stimulationsweg (z.B. hormonelle Steuerung, metabolische Aktivierung oder sensorische Stimulation) zu definieren, dennoch könnte eine große klinische Relevanz für die Optimierung von Rehabilitations-Maßnahmen nach ZNS-Schädigungen bestehen, da die Neurogenese im Hippocampus kürzlich funktionell mit Lernen und Gedächtnisleistungen in Verbindung gebracht wurde.

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Publikationen

Buchartikel und Übersichtsarbeiten

Kempermann G, Kuhn HG, Winkler J, Gage FH (1998) New nerve cells for the adult brain. Adult neurogenesis and stem cell concepts in neurologic research. Nervenarzt 69:851-857.

Kuhn HG, Svendsen CN (1999) Origins, functions, and potential of adult neural stem cells. Bioessays 21:625-630.
Fuchs, E., Kempermann, G., Winkler, J., and Kuhn H. G. (2000). Neurogenese - neues Konzept für den Einsatz von Nervenzellen im Gehirn, In: Medizinische Regeneration und Tissue Engineering. Ed. Sames K., Ecomed, Landsberg, V-9, pp. 1-7.

Kuhn HG, Palmer TD, Fuchs E (2001) Adult Neurogenesis: A compensatory mechanism for neuronal damage. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 251:152-158.

Kuhn HG, Weidner N, Winkler J, Aigner L (2002) Somatische Stammzellen des Nervensystems. Bundesgesundheitsblatt 45:92-101.
Aigner L, Klucken J, Weidner N, Kuhn HG, Winkler J, (2002) Adult neural stem cells: Cellular replacement for the nervous system. Der Neurologe und Psychiater 5:30-34.

Peer-Review Artikel

Gage FH, Coates PW, Palmer TD, Kuhn HG, Fisher LJ, Suhonen JO, Peterson DA, Suhr ST, Ray J Survival and differentiation of adult neuronal progenitor cells transplanted to the adult brain. Proc. Natl. Acad Sci. USA 92:11879-83 (1995).

Kuhn HG, Dickinson-Anson H, Gage FH Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation. J. Neurosci. 16:2027-2033 (1996).

Kuhn HG, Winkler J, Kempermann G, Thal LJ, Gage FH Epidermal growth factor and fibroblast growth factor-2 have different effects on neural progenitors in the adult rat brain. J. Neurosci. 17:5820-5829 (1997).
Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature 386:493-495 (1997a).

Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH Genetic influence on neurogenesis in the dentate gyrus of adult mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10409-10414 (1997b).

Winkler J, Ramirez GA, Kuhn HG, Peterson DA, Day-Lollini PA, Stewart GR, Tuszynski MH, Gage FH, Thal LJ Reversible Schwann cell hyperplasia and sprouting of sensory and sympathetic neurites after intraventricular administration of nerve growth factor. Ann. Neurol. 41:82-93 (1997).

Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus. J. Neurosci. 18:3206-3212 (1998).
Horner PJ, Power AE, Kempermann G, Kuhn HG, Palmer TD, Winkler J, Thal LJ, Gage FH Proliferation and differentiation of progenitor cells throughout the intact adult rat spinal cord. J. Neurosci. 20:2218-2228 (2000).

Biebl M, Cooper CM, Winkler J, Kuhn HG Analysis of neurogenesis and programmed cell death reveals a self-renewing capacity in the adult rat brain. Neurosci. Let. 291:17-20 (2000).

Kohl Z, Kuhn HG, Cooper-Kuhn CM, Winkler J, Aigner L, Kempermann G. Preweaning enrichment has no lasting effects on adult hippocampal neurogenesis in four-month-old mice. Genes, Brain and Behavior 1:46-54 (2002).

Bondolfi L, Calhoun M, Ermini F, Kuhn HG, Wiederhold KH, Walker L, Staufenbiel M, Jucker M Amyloid-associated neuron loss and gliogenesis in the neocortex of APP23 transgenic mice. J. Neurosci. 22:515-522 (2002).

Cooper-Kuhn CM, Kuhn HG Is it all DNA repair? Methodological considerations for detecting neurogenesis in the adult brain. Dev. Brain Res. 134:13-21 (2002a).

Cooper-Kuhn CM, Vroemen M, Brown J, Ye H, Thompson MA, Winkler J, Kuhn HG Impaired adult neurogenesis in mice lacking the transcription factor E2F1. Mol. Cell. Neurosci. 21:312-323 (2002b).

Winner B, Cooper-Kuhn CM, Aigner R, Winkler J, Kuhn HG Differentiation and long-term survival of newly generated neurons in the adult rat olfactory bulb. Eur. J. Neurosci. 16:1681-1689 (2002).

Brown JP, Cooper-Kuhn CM, Kempermann G, Van Praag H, Winkler J, Gage FH, Kuhn HG. Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis. Eur. J. Neurosci. 17:2042-2046 (2003).

Wachs FP, Couillard-Despres S, Engelhardt M, Wilhelm D, Plötz S, Vroemen M, Klucken J, Karl C, Tebbing J, Svendsen C, Weidner N, Kuhn HG, Winkler J, Aigner, L High efficacy of clonal growth and expansion of adult neural stem cells. Lab. Invest. 7:949-962 (2003).

Brown JP, Couillard-Despres S, Cooper-Kuhn CM, Winkler J, Aigner, L, Kuhn HG Transient expression of doublecortin during adult neurogenesis. J. Comp. Neurol. 467 in press (2003).

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