Arbeitsgruppe Neuroimmunologie

Die Arbeitsgruppe für klinische und experimentelle Neuroimmunologie führt Untersuchungen zur Pathogenese und Therapie immun-vermittelter entzündlicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems durch.

Klinischer Schwerpunkt der neuroimmunologischen Spezialambulanz ist die multiple Sklerose (MS); daneben werden Patienten mit Beteiligung des Nervensystems im Rahmen von Vaskulitiden und Kollagenosen des Nervensystems betreut sowie Patienten mit immunvermittelten Neuropathien (gemeinsam mit der Arbeitsgruppe peripheres Nervensystem). Im neuroimmunologischen Labor stehen Untersuchungen am Modell der MS im Vordergrund, verschiedenen Varianten der experimentell-autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) sind etabliert.

Schwerpunkt

Wichtige Fragestellungen der experimentellen Arbeitsgruppe sind:

I. Beeinflussung von Autoimmunität im ZNS durch Modulation des TGF-beta-Systems

In der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie der multiplen Sklerose (MS) wird autoreaktiven T-Zellen eine wichtige Rolle zugeschrieben. Das immunsuppressive Zytokin TGF-beta reguliert den funktionellen Status und die zelluläre Homöostase von T-Zellen und wird in entzündlichen Läsionen der MS exprimiert. Intrazellulär werden TGF-beta-Signale über SMAD Proteine vermittelt und durch SMAD7 gehemmt. Innerhalb entzündlicher Milieus wird SMAD7 unter anderem in Lymphozyten vermehrt exprimiert und ist mit einem aktivierten Phänotyp von T-Zellen und vermehrter Autoimmunität assoziiert. Dagegen zeigen T-Zellen mit regulatorischem Phänotyp eine verminderte Expression von SMAD7. Ein besseres Verständnis der Regulation und Funktion von SMAD7 in T-Zellen ist bedeutend für die Entwicklung von spezifischen immunbasierten Therapieansätzen.
Wir konnten in vorangegangenen Studien zeigen, dass die Hemmung von SMAD7 durch in vivo Applikation spezifischer Antisense-Oligonukleotide in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodel der MS, zu einer Besserung des klinischen Verlaufes sowie der lokalen Entzündung führt und die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen hemmt. Um die Rolle von SMAD7 in der T-Zell-Biologie weiter charakterisieren zu können, wurde ein konditioneller, T-Zell-spezifischer Knockout von SMAD7 hergestellt.
In dem beantragten Projekt werden die Auswirkungen einer Deletion von SMAD7 in T-Zellen auf die Immunregulation, insbesondere die Differenzierung, Homöostase und Funktion von T-Zellen geprüft. Dazu werden T-Zell-Aktivierung und Toleranz-induktion mit Hilfe von SMAD7-defizienten und -überexprimierenden T-Zellen in vitro und im Tiermodell der EAE in vivo untersucht. Daneben sollen die zellulären und molekularen Mechanismen der Aktivierung und Funktion von SMAD7 in T-Zellen erarbeitet werden. Ziel des Projektes ist es, einen Beitrag zur Aufklärung antiinflammatorischer Mechanismen bei organspezifischen Autoimmunerkrankungen zu leisten.

Methoden

• Verschiedene aktive und passive EAE Modelle
• Primäre Zellkulturen
• Expression von rekombinanten Proteinen in E.coli und P.pastoris
• Durchflußzytometrie
• Mikroarray- und RealTime-PCR-basierte Expressionsanalysen
• Molekularbiologie
• Immunhistochemie

Publikationen

1. Mueller, A.M., Pedre, X., Stempfl, T., Kleiter, I., Couillard-Despres, S., Aigner, L., Giegerich, G., Steinbrecher, A., 2008. Novel role for SLPI in MOG-induced EAE revealed by spinal cord expression analysis. J Neuroinflammation 5, 20.
   
   
2. Steinbrecher A, Weber T, Neuberger T, Mueller AM, Pedre X, Giegerich G, Bogdahn U, Jakob P, Haase A, Faber C. Experimental autoimmune encephalomyelitis in the rat spinal cord: lesion detection with high-resolution MR microscopy at 17.6 T. AJNR Am J Neuroradiol. 2005 Jan;26(1):19-25.
3. Mueller AM, Pedre X, Kleiter I, Hornberg M, Steinbrecher A, Giegerich G. Targeting fibroblast growth factor-inducible-14 signaling protects from chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2005 Feb;159(1-2):55-65.
4. Kleiter I, Pedré X, Mueller AM, Poeschl P, Couillard-Despres S, Spruss T, Bogdahn U, Giegerich G, Steinbrecher A. Inhibition of Smad7, a negative regulator of TGF-beta signaling, suppresses autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2007 Jul;187(1-2):61-73.