Arbeitsgruppe Experimentelle Schlaganfallforschung

Blut-Hirn Schranke als Model für  Schädigung und Regeneration des ZNS nach Schlaganfall

Eine kurze Einleitung

Die Therapie des akuten Schlaganfalls hat bislang wenig von Grundlagenforschung profitiert. Im Gegenteil, wegweisende Therapien des ischämischen Schlaganfalls wie die Thrombolyse oder die dekompressive Hemikraniektomie resultierten aus der klinischen Forschung heraus, und nicht ‚bench-to-bedside’! Allerdings hat die Laborforschung wesentliche Erkenntnisse für das pathophysiologische Verständnis bei Schlaganfallerkrankungen gebracht, auf denen neue Therapien basieren könnten.

Neben dem weiterhin geltenden neurozentrischem Konzept, beschrieben von Prof. Ulrich Dirnagl, Berlin (Dirnagl et al. Trends Neurosci 1999; 22 (9): 391–397) mit dem primären hypoxischen neuronalen Zelltodes (Minuten), gefolgt von Exzitotoxizität und peri-Infarkt Depolarisation (Stunden), Inflammation (Stunden/Tagen) und letztendlich der Initiierung von Apoptose (programmierten Zelltodes, bis einige Wochen), finden sich 2 weitere Konzepte in den laufenden Projekten der Gruppe wieder:

1. Das Konzept der Neurovaskulären Einheit und die ‚neue Penumbra’ als Übergang zwischen Schädigung und Regeneration des ZNS. Die Neurovaskuläre Einheit beschreibt die Interaktion zwischen den Neuronen, der Glia, dem Endothel mit Blut-Hirn Schranke, der Extrazellulärmatrix inkl. Basalmembran vermittelt über funktionale Dynamik (z.B. Autoregulation) und neuroendokrinen Crosstalk (z.B. Neurotransmittern) (Aria K et al., FEBS J 2009). Kommt es zu einer Schädigung zum Beispiel einer Hypoxie bestimmen die Veränderungen in der Neurovaskulären Einheit das Ausmaß der ZNS-Schädigung. Das macht insofern Sinn, da z.B. Neuronen und Astrozyten die geringste ischämische Toleranz haben während Endothelzellen mehrere Stunden ohne Sauerstoff und Glukose überleben können, aber ohne neuroendokrinen Input von Astrozyten schnell ihre Blut-Hirn Schranken Eigenschaften verlieren. Ebenso regt Regeneration z.B. von Astrozyten über VEGF die Neoangiogenese an, was sich ebenfalls im Verlust von Blut-Hirn Schranken Dichtigkeit äußert. Den zeitlichen Verlauf konnte die Arbeitsgruppe mittels modifizierten 3T-MRT am Schlaganfallmodel der Ratte demonstrieren (Bild 1, Pillai DR, et al. JCBFM 2009, siehe unten).
2. Dem zweiten Konzept der ‚neuen Penumbra’ liegt die Beobachtung zugrunde, dass eine medikamentöse Beeinflussung beim akuten Schlaganfall entgegengesetzte Wirkungen haben können: so  verhindern z.B. Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen zwar das Auftreten von schweren Blut-Hirn Schrankenstörungen (da u.a. die Basalmembran nicht verändert wird) und somit geringen Infarktgrößen. Jedoch haben diese Medikamente auch einen negativen Einfluss auf die Regeneration, da sowohl Neoangiogenese und das Aussprossen von Axonen i.S. von neuronaler Plastizität verhindert wird (Übersicht in Lo EH. A new penumbra: transitioning from injury into repair after stroke. Nature Medicine 2008; 14:497-500).
   

Die Arbeitsgruppe untersucht die Wirkung von Medikamenten in Bezug auf deren Wirkung auf ‚Schädigung und Reparatur’ im zeitlichen Verlauf anhand der Veränderungen der Blut-Hirn Schranke (BHS) als Surrogatparameter. Hierzu werden in-vitro BHS Modelle sowie serielle Kernspintomographie nach experimenteller Ischämie und beim Schlaganfallpatienten genutzt.

Forschungsschwerpunkte:

1. Dynamik der Blut-Hirn Schranken Veränderungen nach Ischämie&Reperfusion, und bei Neuroprotektion
2. Veränderungen der Blut-Hirn Schranke bei cerebraler Amyloidangiopathie

Publikationen:

1. Lindner C, Sigrüner A, Walther F, Bogdahn U, Couraud PO, Schmitz G, Schlachetzki F. ‘ATP-binding cassette transporters in immortalised human brain microvascular endothelial cells in normal and hypoxic conditions.‘ ETSM 2012; in press
   Open access:
2. Hartz A, Bauer B, Soldner ELB, Wolf A, Boy S, Backhaus R, Mihaljevic I, Bogdahn U, Klünemann HH, Schuierer G, Schlachetzki F. 'Amyloid-β contributes to blood-brain barrier leakage in transgenic hAPP mice and in humans with cerebral amyloid angiopathy.' Stroke 2012; 43(2): 514-23
3. Pillai DR, Heidemann RM, Kumar P, Shanbhag N, Lanz T, Dittmar MS, Sandner B, Beier CP, Weidner N, Greenlee MW, Schuierer G, Bogdahn U, Schlachetzki F. 'Comprehensive small animal imaging strategies on a clinical 3 T dedicated head MR-scanner; Adapted methods and sequence protocols in CNS pathologies.' PLoS ONE 2011; 6: e16091
   Open access: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0016091
4. Grienberger HJ, Pillai DR, Schlachetzki F, Gruber M, Dittmar MS. 'Detection of free radicals by isolated perfusion of the rat brain following hemorrhagic stroke: a novel approach to cerebrovascular biomarker research.' Exp Brain Res 2010; 206(3): 311-7
5. Pillai DR, Dittmar MS, Baldaranov D, Heidemann RM, Henning EC, Bogdahn U, Schlachetzki F. 'Cerebral ischemia-reperfusion injury in rats – A 3 T MRI study on biphasic blood-brain barrier opening and the dynamics of edema formation.' JCBFM2009; 29: 1846-55
   Open access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2848453/?tool=pubmed
6. Sandner B, Pillai DR, Heidemann RM, Schuierer G, MD, Mueller MF, Bogdahn U, Schlachetzki F, Weidner N. 'In vivo high resolution imaging of the injured rat spinal cord using a 3.0 Tesla clinical MR scanner.' Magnetic Resonance Imaging 2009; 29(3): 725-730
7. Bitzinger D, Schlachetzki F, Lindner R, Trabold B, Dittmar MS. 'Flow-cytometric measurement of respiratory burst in rat polymorphonuclear granulocytes: Comparison of four cell preparation procedures, and concentration-response evaluation of chemical stimulants.' Flow Cytometry 2008; 73: 643-50
   Open access: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cyto.a.20539/pdf
8. Neumeier M, Weigert J, Buettner R, Wanninger J, Schäffler A, Müller AM, Killian S, Sauerbruch S, Schlachetzki F, Steinbrecher A, Aslanidis C, Schölmerich J, Buechler C. 'Detection of adiponectin in cerebrospinal fluid in humans.' Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 293(4): E965-9
   Open access: http://ajpendo.physiology.org/content/293/4/E965.full.pdf+html
9. Dittmar MS, Vatankhah B, Fehm NP, Schuierer G, Retzl G, Bogdahn U, Horn M,Schlachetzki F. ' Fischer-344 Rats are Unsuitable for the MCAO Filament Model Due to Cerebrovascular Anatomy.' J Neuroscience Meth 2006; 156(1-2):50-4.
10. Fehm NP, Vatankhah B, Dittmar MS, Retzl G, Schuierer G, Horn M, Schlachetzki F. 'Application of clinical scanners in rats: experimental carotid imaging using MRI, spiral CT and color Duplex ultrasound.' J Neuroimaging2005; 15: 319-25
11. Dittmar MS, Vatankhah B, Fehm NP, Retzl G, Schuierer G, Bogdahn U, Schlachetzki F, Horn M. 'The role of ECA transection in the development of masticatory lesions in the MCAO filament model. Exp Neurology 2005; 195: 372-8
12. Dittmar MS, Fehm NP, Vatankhah B, Bogdahn U, Schlachetzki F. 'Adverse Effects of the MCAO Filament Model.'  Stroke 2005; 36: 530-2 Open access:
    http://stroke.ahajournals.org/content/36/3/530.2.full.pdf+html