Hintergrund:
Unsere Forschung widmet sich pathologischen Prozessen im Auge. Wir konzentrieren uns auf das primäre Offenwinkelglaukom (POWG), die weltweit häufigste Ursache für Erblindung. Weltweit sind derzeit etwa 3 Millionen Menschen von POWG betroffen, und die Zahlen steigen mit der zunehmenden Lebenserwartung.
Das POWG ist eine Optikusneuropathie. Bei Patienten mit POWG zeigt der Sehnervenkopf (ONH) eine charakteristische Exkavation, die mit Gesichtsfeldausfällen korreliert. Die progressive Optikusneuropathie ist durch einen irreversiblen Verlust von retinalen Ganglienzellen (RGC) gekennzeichnet. Der entscheidende Risikofaktor für eine axonale Schädigung am ONH ist ein erhöhter Augeninnendruck (IOD). Der erhöhte IOD bei POWG-Patienten ist auf einen erhöhten Widerstand gegen den Abfluss des Kammerwassers in den Abflussgeweben, dem Trabekelwerk und dem Schlemm-Kanal, zurückzuführen.
Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Anstieg des IOD und dem Axonverlust im ONH. Die Schädigung des Sehnervs erfolgt in der Lamina cribrosa (LC)-Region des ONH. Diese besteht aus charakteristischen siebartigen Bindegewebsplatten. Die RGC-Axone verlassen das Auge genau durch diese Region.
Forschung:
In unserem Labor konzentrieren wir uns auf die Entdeckung molekularer Signalwege, die an den pathologischen Prozessen des Glaukoms beteiligt sind. Die molekulare Charakterisierung homöostatischer Systeme in den Abflussgeweben und im Sehnerv von Säugetieren ist zwingend erforderlich, um die Sehfunktion zu erhalten.
Unser Labor nutzt ein breites Spektrum an Techniken zur Analyse der pathologischen Prozesse im Auge. Wir setzen auf klassische Histologie und Elektronenmikroskopie und nutzen außerdem molekularbiologische Techniken. Wir verwenden molekulare, zellulären, In-situ- und Tiermodellsysteme, um die molekularen Ursachen für das Auftreten und Fortschreiten des POWG zu analysieren.
Unsere Forschung wird vom Deutschen Forschungsgemeinschaft und der BrightFocus Foundation finanziert.
Projekte
Homöostatisches Gleichgewicht von Wachstumsfaktoren und deren Einfluss auf den Augeninnendruck
Der Abflusswiderstand und somit der Augeinnendruck wird durch die extrazelluläre Matrix innerhalb des Trabekelwerks sowie durch die Kontraktilität der Trabekelwerkszellen und der Endothelzellen des Schlemm-Kanals beeinflusst. Die Produktion der extrazellulären Matrix sowie die Kontraktilität der Trabekelwerkszellen werden durch den Connective Tissue Growth Factor (CTGF) moduliert, einem down-stream Mediator des Transforming Growth Factor (TGF)-β2. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Überexpression von CTGF bei Mäusen zu Glaukom führt, wodurch ein Tiermodell für POWG entwickelt wurde. Das Glaukom-Modell wird dazu beitragen, ein tiefgreifendes Verständnis der Entwicklung von POWG zu erlangen.
aktuelle Publikationen:
- Dillinger AE, Kuespert S, Seleem AA, Neuendorf J, Schneider M, Fuchshofer R. CCN2/CTGF tip the balance of growth factors towards TGF-β2 in primary open-angle glaucoma. Front Mol Biosci. 2023 May 11;10:1045411. doi: 10.3389
- Schneider M, Pawlak R, Weber GR, Dillinger AE, Kuespert S, Iozzo RV, Quigley HA, Ohlmann A, Tamm ER, Fuchshofer R. A novel ocular function for decorin in the aqueous humor outflow. Matrix Biol. 2021 Mar;97:1-19. doi: 10.1016
Therapeutische layer-by-layer beschichtete Nanopartikel: Untersuchung des Transports und der zellulären Aufnahme im Trabekelwerk des Auges
Topische Augentropfen stellen die Medikamente der ersten Wahl zur Kontrolle des Augeninnendrucks dar. Es ist jedoch festzustellen, dass eine Vielzahl von Nachteilen mit der Behandlung assoziiert ist. So zeigt sich, dass 20 % der Patienten eine unzureichende Compliance aufweisen, 30 bis 40 % der Patienten das Auge beim Eintropfen nicht erreichen und, gravierender noch, etwa 70 % der Patienten die Medikation nach einer dreijährigen Behandlung abbrechen. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit für die Entwicklung innovativer therapeutischer Ansätze, um den Verlust der Sehkraft zu verhindern.
In diesem Projekt wird die Entwicklung neuer, schichtweise beschichteter Nanopartikel angestrebt, die darauf abzielen, spezifisch auf das Abflussgewebe einzuwirken und somit den erhöhten Abflusswiderstand zu reduzieren.
Die Rolle non-coding RNAs bei der Dysregulation des Abflusswiderstands
Die Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Glaukompatienten kann das Fortschreiten der Schädigung ihres Sehnervs verlangsamen oder stoppen. Ein Teil der Pathologie, die für den mit Glaukom verbundenen erhöhten IOD verantwortlich ist, liegt in dem Hauptdrainagesystem des Auges für das Kammerwasser. Dieses Projekt konzentriert sich auf genetische Faktoren, die diesen Abflussweg beeinflussen, insbesondere auf die funktionelle Rolle von non-coding RNAs. Hierfür wurden Proben von glaukomatösen und gesunden Endothelzellen des Schlemm Kanals extrahiert und mit Hilfe der RNA-Seq-Technik auf eine differntielle Regulation von non-coding RNAs analysiert und ausgewertet. Die Analyse ergab, dass microRNAs, die in Verbindung mit dem Stickstoffmonoxid (NO)-System stehen, reguliert werden. Das NO-System ist ein wichtiger Regulationsmechansimus für den Kammerwasserabfluss. Die resultierenden Untersuchungen weisen darauf hin, dass non-coding-RNAs eine signifikante Funktion innehaben und potenziell einen Einfluss auf die Regulation des regulären Abflusswegs ausüben.
Die Untersuchung könnte zu einem neuen therapeutischen Ansatz führen, der die derzeitigen Therapien ergänzt und sich als nützlich bei der Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit erweisen könnte.
