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Heilversuche/Off-Label-Use

Heilversuche, Off-Label-Use, Compassionate Use


Die klinische Prüfung, egal ob im Allgemeinen oder im Anwendungsbereich von AMG oder MPG ist streng abzugrenzen von Heilversuch, Off-Label-Use und Compassionate Use.

Für Heilversuch, Off-Label-Use und Compassionate Use bestehen sowohl für die Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung als auch von Medizinprodukten außerhalb des CE erhebliche rechtliche Erleichterungen, basierend auf der verfassungsgarantierten ärztlichen Diagnose- und Therapiefreiheit, die jedoch nicht von Forschern mißbraucht werden dürfen um zur Umgehung gesetzlicher Vorschriften Forschungsvorhaben als Heilversuch, Off-Label-Use und Compassionate Use zu tarnen.

Maßgeblich ist die an objektiven Kriterien zu messende Zielrichtung des geplanten, immer streng einzelfallbezogenen Vorgehens:

  1. Steht allgemeiner Erkenntnisgewinn für die Wissenschaft im Vordergrund, so ist immer Forschung gegeben und Heilversuch, Off-Label-Use oder Compassionate Use sind ausgeschlossen.
  2. Heilversuch, Off-Label-Use und Compassionate Use kommen nur in Betracht, wenn es dem Arzt primär darum geht, einem Individuum oder einer beschränkten Gruppe von Individuen im Wege einer neuartigen Behandlungsmethode bzw. unter Anwendung einer Standardbehandlung außerhalb deren üblicher (bzw. zugelassener) Indikation Hilfe zukommen zu lassen.

Heilversuch, Off-Label-Use und Compassionate Use dürfen daher nicht rechtsmißbräuchlich zum Verschleiern von Pilotstudien oder klinischer Forschung im Allgemeinen eingesetzt werden.

Problematisch dazu insbesondere der Reihenheilversuch.


Heilversuch und Heilversuchsreihen

Immer dann, wenn neue Arzneimittel oder Arzneimittel außerhalb der bestehenden Zulassung erprobt werden sollen, und demnach das wissenschaftliche Interesse im Vordergrund steht, ist grundsätzlich eine klinische Prüfung nach den §§ 40 ff. des AMG einzuleiten, ein Verstoß hiergegen ist unter Umständen sogar strafbewehrt. Sinn dessen ist der Schutz der Probanden und Patienten vor den Gefahren neuer oder neuartig verwendeter Wirkstoffe.

Individuelle Heilversuche sind hiervon grundsätzlich deshalb ausgenommen, weil hier der Arzt durch seine individuelle Therapieentscheidung und die damit verbundene Risikoabwägung mit entsprechender Aufklärung des Patienten ein von der Rechtsordnung ethisch toleriertes Risiko im Rahmen seiner ärztlichen Therapiefreiheit setzt. Ferner liegt zumeist eine ansonsten ausweglose Situation des todkranken Patienten vor, insofern überwiegen die Chancen die Risiken.

Das AMG will aber in jedem Falle verhindern, dass Heilversuchsreihen zu Umgehungstatbeständen werden, um insbesondere am Beginn und in den ersten Phasen einer „Studie“ den Aufwand des offiziellen Zulassungsverfahrens zu vermeiden. Aus den selben, im vorigen Absatz genannten ethischen Grundsätzen dürfen aus rein oder überwiegend forscherischem Interesse keine nicht durch die Schutzvorschriften des AMG, der GCP-V und anderer Rechtsquellen abgesicherte Risiken für den Patienten bzw. Probanden gesetzt werden.

Überwiegt aber das individuelle Heilungsinteresse, also nicht das Interesse, künftig einer Vielzahl von Menschen helfen zu können, sondern das Interesse, diesen individuellen Patienten der konkreten Heilversuchsreihe eine therapeutische Chance geben zu wollen, so ist der Heilversuch auch bei mehreren Patienten aus unserer Sicht rechtlich unproblematisch, vorausgesetzt es wurde umfassend und dokumentiert aufgeklärt und die allgemeinen Grundsätze experimentellen ärztlichen Handelns werden eingehalten.

Sobald aber eine größere Gruppe von Patienten – die Literatur nimmt hier als Richtwert n>10 Patienten an – dieser neuen Behandlungsalternative zuteil werden sollten, oder doch das forscherische Interesse überwiegt, ist rite eine klinische Prüfung nach dem AMG einzuleiten. In diese Abwägung sind natürlich die konkreten Risiken des in Rede stehenden Wirkstoffes einzubeziehen, eine völlig neue Substanz muss hier sicherlich weit kritischer betrachtet werden als ein schlichter Off-Label-Use.

Selbstverständlich hat der ärztliche Forscher das unbestreitbare Recht, ja sogar die Pflicht zur sorgfältigen wissenschaftlichen Begleitung, Dokumentation und Analyse des Einzelfalles einschließlich anschließender Publikationen. Jedoch von vorneherein eine Kohortenstudie zur retrospektiven Auswertung – und Veröffentlichung – zu planen und der Einfachheit halber als Heilversuchsreihe durchzuführen, würde eine Umgehung des AMG darstellen. Indiz für eine solche Umgehung wäre z.B. der Umstand, dass Patienten für die Heilversuchsreihe auf Basis von Einschlusskriterien gezielt gesucht oder rekrutiert werden sollen. Bei einem echten Heilversuch steht hingegen das medizinische Problem des schon in Behandlung befindlichen konkreten Patienten im Vordergrund, für das eine Lösung gesucht und mittels Heilversuch erprobt wird. Steht aber die Heilversuchstheorie oder wissenschaftliche Hypothese im Vordergrund und werden hierfür dann passende Patienten – sprich Probanden – ausgewählt, liegt kein Heilversuch mehr vor, sondern eindeutig eine klinische Prüfung.

Das hier zum AMG Ausgeführte gilt entsprechend für den Anwendungsbereich des MPG.

Umfassend hierzu:
„Heilversuch oder klinische Prüfung“
D. Bender, MedR 2005 Heft 9 S. 511 ff.

Angemerkt sei noch, dass den Arzt im Rahmen eines "echten" Heilversuches, Off-Label-Use oder Compassionate Use erhöhte Beobachtungs- und Sorgfaltspflichten treffen, lesenswert hierzu eine aktuelle Entscheidung des BGH, Urt. v. 27.03.2007, VI ZR 55/05, zusammengefasst hier


Off-Label-Use

Unter Off-Label-Use eines Arzneimittels versteht man die Verordnung eines zugelassenen Fertigarzneimittels außerhalb des in der Zulassung beantragten und von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Gebrauchs, beispielsweise hinsichtlich der Anwendungsgebiete (Indikationen), der Dosierung oder der Behandlungsdauer. Auf Deutsch spricht man vom zulassungsüberschreitenden Einsatz oder der zulassungsüberschreitenden Anwendung von Arzneimitteln.

Die Pharmaunternehmen entscheiden selbst über den Umfang ihrer Zulassungsanträge. Aus vielfältigen wirtschaftlichen Überlegungen heraus sind die Anträge oftmals sehr eng gefasst und Anträge auf Erweiterung bestehender Zulassungen sind selten. Ein wichtiger Grund liegt in den hohen Kosten für die geforderten klinischen Prüfungen. Für viele seltene Indikationen ist überhaupt kein zugelassenes Medikament verfügbar, und in Gebieten mit rasch voranschreitender Forschung hinkt der Zulassungsstatus der Präparate weit hinter den Therapiestandards her. Die Gesetzgeber in Deutschland und Europa versuchen gegenwärtig, dieser Entwicklung durch vereinfachte Zulassungsregelungen oder wirtschaftliche Anreize, beispielsweise einem verlängerten Patentschutz bei Zulassung für Kinder entgegenzuwirken.

In vielen medizinischen Gebieten, vor allem der Kinderheilkunde und der Onkologie, wird ein Großteil der Medikamente off-label angewendet. Die behandelnden Ärzte haften in diesem Fall für die medizinische Richtigkeit beziehungsweise für eventuelle Nebenwirkungen. Die ärztlichen Fachgesellschaften empfehlen, Off-Label-Verordnungen nur auf Basis von gültigen Leitlinien, Empfehlungen oder von anerkannter wissenschaftlicher Literatur durchzuführen. An die Aufklärung der Patienten werden ebenfalls zusätzliche Anforderungen gestellt.

Aber auch im Falle des Off-Label-Use kann eine Haftungspflicht für das Pharmaunternehmen bestehen. Nach § 84 Abs. 1 Nr. 1 AMG haftet das Pharmaunternehmen, wenn es beim „bestimmungsgemäßen Gebrauch“ zu einem Schaden kommt. Der „bestimmungsgemäße Gebrauch“ ist aber nicht allein auf den Einsatz im Sinne der Zulassung beschränkt. Nach § 28 Abs. 3a kann der Arzneimittelhersteller nach der Zulassung zur Marktbeobachtung beispielsweise durch Anwendungsbeobachtungen verpflichtet werden. Wenn somit das Unternehmen von der regelmäßigen Anwendung außerhalb der Zulassung hätte wissen können, dann haftet das Pharmaunternehmen ebenfalls.

Die Akzeptanz der Krankenkasse ist für das Haftungsrecht des Arztes unerheblich. Für die Haftung ist maßgeblich, ob die Verordnung eines Medikaments dem medizinischen Standard entspricht. Liegt diese Zulassung für die Indikation nicht vor und es kommt zu einem Behandlungsfehler, dann gerät der Arzt in Beweisnot. Das ist eine kolossale Erhöhung des Haftungsrisikos. Käme es beispielsweise zu einer Entzündung nach der Injektion, hätte der Arzt die Beweislast dafür, dass er nicht mit seiner Therapie für diese Infektion verantwortlich ist. Hinzu kommt, dass auch die Aufklärung über den Off-Label-Einsatz dieses Haftungsrisiko nicht signifikant mindert.

Auch die Erstattungsfähigkeit derartig verordneter Arzneimittel durch die gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) war immer wieder Gegenstand von Rechtsstreiten. In einem Grundsatzurteil des Bundessozialgerichts (BSG) vom 19. März 2002 (B 1 KR 37/00 R) wurden daher die Kriterien für eine Erstattung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation (Off-Label-Use) durch die gesetzlichen Krankenversicherungen festgelegt: Es muss sich

1. um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung handeln, für die
2. keine andere Therapie verfügbar ist und
3. auf Grund der Datenlage die begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg besteht.

Mit Urteil vom 4. April 2006 (B 1 KR 7/05 R) hat das Bundessozialgericht die Kriterien für den Off-Label-Use weiter verfeinert.

Quelle: Wikipedia 


Compassionate Use, Abgrenzung

Unter dem englischen Begriff Compassionate Use (wörtliche Übersetzung: „Anwendung aus Mitgefühl“) versteht man den Einsatz (noch) nicht zugelassener Arzneimittel an Patienten. In der deutschen Sprache gibt es kein unmittelbares Äquivalent. In der Literatur werden häufig Begriffe oder Umschreibungen wie Freigabe aus Barmherzigkeit oder barmherziger Gebrauch beziehungsweise Anwendung eines nicht zugelassenen Arzneimittels an Patienten oder auch vorzeitig geduldete Anwendung eines noch nicht zugelassenen Arzneimittels aus humanitären Erwägungen verwendet. Meist wird jedoch der englische Begriff Compassionate Use direkt verwendet.

Medizinrechtler definieren Compassionate Use wie folgt: Unter Compassionate Use wird die Anwendung eines möglicherweise wirksamen, jedoch noch nicht zugelassenen Arzneimittels im Einzelfall bei Patienten in lebensbedrohlichen Situationen oder mit schwer wiegenden nicht oder nicht mehr anderweitig therapierbaren Erkrankungen im Rahmen der ärztlichen Behandlungspflicht und Therapiefreiheit verstanden


Rechtliche Situation: Compassionate Use

Der Einsatz von nicht zugelassenen Arzneimitteln an Patienten ist, je nach Staat, unterschiedlich geregelt. Eine Reihe von Mitgliedstaaten der Europäischen Union hat spezifische nationale Programme aufgestellt, um Entwicklungsprodukte, die sich noch in der klinischen Erprobung befinden, in bestimmten Fällen den bedürftigen Patienten zur Verfügung zu stellen.

Die nationalen „Compassionate Use“-Programme stellen in den jeweiligen Staaten auf unterschiedlichen Wegen sicher, dass bestimmte Patienten, entweder auf named patient–Basis oder auf cohort of patient-Basis Zugang zu neuen, viel versprechenden Arzneimitteln vor der Zulassung haben, wie es in den USA seit 1987 der Fall ist.

Im 14. Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz (AMG) wurde der „Compassionate Use“ auch in das deutsche Arzneimittelrecht aufgenommen. Hiermit hat der Gesetzgeber im AMG eine Regelung getroffen, nach der das Inverkehrbringen im Rahmen des Compassionate Use jetzt rechtlich zulässig ist.

Zuvor konnten Patienten in Deutschland mit nicht zugelassenen Arzneimitteln nur auf Basis auf des rechtlich unsicheren § 34 StGB (rechtfertigender Notstand) behandelt werden.

Der § 21 Abs. 2 AMG sieht unter Nr. 6 vor:

„(2) Einer Zulassung bedarf es nicht für Arzneimittel, die
1. […]
6. unter den in Artikel 83 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Voraussetzungen für eine Anwendung bei Patienten zur Verfügung gestellt werden, die an einer zu einer schweren Behinderung führenden Erkrankung leiden oder deren Krankheit lebensbedrohend ist, und die mit einem zugelassenen Arzneimittel nicht zufriedenstellend behandelt werden können; Verfahrensregelungen werden in einer Rechtsverordnung nach § 80 bestimmt. […]“

Da bisher keine Rechtsverordnung nach § 80 AMG vorliegt hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zur Zeit keine Rechtsbefugnis über „Compassionate use“-Programme zu entscheiden. Als Rechtsgrundlage wird allerdings derzeit § 21 Abs. 2 Ziffer 6 AMG i.V.m. der Veröffentlichung des BfArM und dem Guideline-Entwurf angewendet.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte macht daher auf die nachfolgenden Punkte aufmerksam, die nach seiner Einschätzung vor der Durchführung eines „Compassionate use“-Programms erfüllt sein sollten:

  • Vorliegen eines Nachweises, dass die Patienten an einer lebensbedrohenden oder zu einer schweren Behinderung führenden Krankheit leiden.
  • Vorliegen eines Nachweises, dass es keine zufrieden stellende alternative Therapiemöglichkeit mit einem in der EU zugelassenen Arzneimittel gibt.
  • Vorliegen eines Nachweises, dass das betreffende Arzneimittel entweder Gegenstand eines Zulassungsantrags oder Gegenstand einer noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung ist.
  • Berücksichtigung der „Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products, Pursuant to Article 83 of Regulation (EC) No 726/2004 [10].
  • Zum Nachweis einer Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation und Sicherheit der Behandlung - Vorhandensein geeigneter Dokumente, z.B. aktuelle „Investigator’s Brochure“ (Prüferinformation) mit den für die Anwendung relevanten klinischen und nicht-klinischen Daten (Studiendaten)
  • Definition von Ein- und Ausschlusskriterien sowie ggf. Abbruchkriterien für das „Compassionate Use“-Programm
  • Maßnahmen zur Pharmakovigilanz (Rückmeldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Arzneimittelüberwachung) im „Compassionate Use“-Programm.

Compassionate use: Abgrenzung zum Off-Label-Use

Nicht zu verwechseln ist Compassionate Use mit Off-Label-Use.

 Bei dem Off-Label-Use handelt es sich um die Anwendung eines zugelassenen Arzneimittels für eine Indikation, in der keine Zulassung vorliegt. Das heißt, es wird beim Off-Label-Use ein Arzneimittel verwendet, das

  • eine Zulassung für eine andere Indikation hat,
  • das bereits am Menschen getestet wurde,
  • dessen Wirksamkeit – bei einer anderen Indikation – signifikant ist und
  • das unter GMP-Gesichtspunkten, meist industriell, hergestellt wird.

Das Bundessozialgericht hat den kontrollierten Off-Label-Use dem Compassionate Use allerdings gleichgestellt. Nach Meinung vieler Ärzte und Juristen ist dies aber aus den oben genannten Gründen nicht zutreffend.

Der Bundesverband der Betriebskrankenkassen stellt dagegen in einem Schreiben an den Bundestagsausschuss für Gesundheit und Soziale Sicherung zum Entwurf des Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes fest: „Compassionate use ist außerdem klar von den Regelungen zum off-label-use abzugrenzen; keinesfalls sind die Begriffe synonym zu verstehen. Compassionate use regelt nur die Arzneimittel, die sich bereits in klinischen Prüfungen der Phase III befinden bzw. den Zeitraum zwischen Ende der Zulassungsstudie und Markteinführung abdecken. Diese Voraussetzungen werden jedoch beim off-label-use nicht erfüllt.“


Quelle: Wikipedia 

  1. Universität