Was bringt T-Zellen dazu, Gewebe zu heilen?

Regensburger Forscher entdecken Schlüsselfaktor, durch den Vorläuferzellen zu gewebeheilenden regulatorischen T-Immunzellen heranreifen

28. Januar 2020

Regulatorische T-Zellen regulieren eigentlich die Funktion von anderen Immunzellen. So sorgen sie dafür, dass Immunantworten kontrolliert ablaufen und es zu keiner unerwünschten Immunantwort kommt. Ein Teil dieser Zellen kann sich aber auch zu gewebeständigen regulatorischen T-Zellen spezialisieren, welche durch die Freisetzung von Substanzen zur Heilung verletzter Gewebe beitragen. Wo und wie diese Spezialisierung abläuft und welche Vorstufen die Zellen durchlaufen, war bisher unbekannt. Dies sind jedoch wichtige Fragen, um diese Zellen zur Therapie einsetzen zu können. In ihrer neuesten Studie, veröffentlicht in der sehr renommierten Zeitschrift Immunity (Cell Press), hat das Team von Immunologen am Regensburger Zentrum für Interventionelle Immunologie (RCI) um Prof. Dr. Markus Feuerer, Dr. Michael Delacher und Dr. Christian Schmidl nun genau beschrieben, wie diese heilungsfördernden Zellen entstehen.

In lymphatischen Organen wie der Milz oder den Lymphknoten entstehen Vorläuferzellen, welche bereits einen Teil ihrer neuen Aufgaben erlernen und tief in ihrem Genom (DNA) verankert bekommen. Dieser Prozess läuft in zwei Schritten ab und kann über die Expression von Proteinen auf der Zelloberfläche genau verfolgt werden. Im Zellkern werden in diesem zweistufigen Prozess sogenannte Transkriptionsfaktoren eingeschaltet, welche in einer Kaskadenreaktion zu einer Neumodellierung der Gen-Landschaft führen. Dies hat zur Folge, dass die Zellen neue Funktionen erhalten, beispielsweise die Möglichkeit zur Sekretion von gewebeheilenden Proteinen oder anti-entzündlichen Zytokinen. Rechenintensive computergestützte Analysen, die in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Benedikt Brors und Dr. Charles Imbusch vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg durchgeführt wurden, haben den Transkriptionsfaktor BATF als Schlüsselfaktor zur Reifung von gewebeheilenden regulatorischen T-Immunzellen identifiziert. In Experimenten konnte dann gezeigt werden, dass Zellen ohne BATF nicht reifen und daher keine Geweberegeneration unterstützen können. Wenn BATF allerdings aktiv ist, können reife Vorläuferzellen in weiterer Folge in Gewebe wie die Haut, das Fett und den Darm einwandern und dort Substanzen sekretieren, welche lokal und spezifisch den Wiederaufbau von beschädigtem Gewebe unterstützen.

Grafische Zusammenfassung der Reifung von Vorläuferzellen. Die Vorläuferzelle verlässt den Thymus und produziert kein Nfil3 (rot). In den lymphatischen Organen (LN = Lymphknoten, Spleen = Milz) findet dann eine zweistufige Reifung statt: während dieser Phase werden Proteine von inaktiv (rot) auf aktiv (grün) geschaltet. Dies hat zur Folge, dass spezifische Oberflächenproteine gebildet werden (St2, Ox40, Pd1, Klrg1) und sich das Genom neu organisiert („Chromatin accessibility“). Wenn die Vorläufer fertig gebildet sind, können sie dann in periphere Gewebe wie Haut (Skin), abdominales Fettgewebe (Visceral adipose tissue VAT), Lunge (Lung) oder Dickdarm (Colon) einwandern. © Dr. Michael Delacher/Cell Press

Diese Ergebnisse können den Forschern des RCI in der Zukunft helfen, eine spezifische Therapie zur Regeneration von geschädigtem Gewebe oder Organen zu entwickeln, wie beispielsweise zur Regeneration verletzter Gewebe nach Knochenmarktransplantationen (Stammzelltransplantationen) bei Leukämiebehandlungen. Zudem prüfen die Wissenschaftler, wie regulatorischen T-Zellen im Falle von Tumorerkrankungen gezielt geschwächt werden können, um mehr Immunaktivität gegen den Tumor zu ermöglichen. Diese Vorhaben werden im RCI durchgeführt und durch Fördermittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Sonderforschungsbereich Transregio 221) und der Europäischen Union (ERC-CoG #648145) unterstützt.

Über das Regensburger Zentrum für Interventionelle Immunologie (RCI)
Am Regensburger Zentrum für Interventionelle Immunologie (RCI) werden neue Therapiekonzepte entwickelt. Dazu wird an grundlegenden Fragestellungen geforscht. Ein Themengebiet umfasst die Frage, wie Immunzellen zum Gesunderhalt und/oder zur Heilung von verletzten Geweben beitragen können und wie man diese Selbstheilungskräfte therapeutisch nutzen kann. Mitarbeiter des Lehrstuhls für Immunologie um Prof. Dr. Markus Feuerer untersuchten in den letzten Jahren eine wichtige Immunzellgruppe im Gewebe, genauer gesagt regulatorische T-Zellen, die zur Gewebeheilung beitragen (Verweis: https://www.uni-regensburg.de/pressearchiv/pressemitteilung/971826.html).

Delacher M, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Mallm JP, Bauer K, Simon M, Riegel D, Rendeiro AF, Bittner S, Sanderink L, Pant A, Schmidleithner L, Braband KL, Echtenachter B, Fischer A, Giunchiglia V, Hoffmann P, Edinger M, Bock C, Rehli M, Brors B, Schmidl C, Feuerer M. Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF. Immunity. 2020
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30498-4

Prof. Dr. Markus Feuerer
Lehrstuhl für Immunologie
Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie
Universität Regensburg
Tel.: 0941 944-5460
E-Mail: markus.feuerer@ukr.de

• Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie (RCI)
• Lehrstuhl für Immunologie
• Genome-wide DNA methylation landscape defines specialization of regulatory T cells in tissues
• RBPJ expression in regulatory T cells is critical for restraining TH2 responses
• Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF
• Sonderforschungsbereich Transregio 221