Endliche Stichprobeneigenschaften sequentieller Studiendesigns
Adaptive Studiendesigns können klinische Studien flexibler gestalten, indem sie im Verlauf der Studie anfallende Ergebnisse nutzen, um den Studienverlauf gemäß vorab festgelegter Regeln anzupassen. Zu den häufigsten adaptiven Designs gehören (gruppen-)sequentielle Designs, die ein vorzeitiges Beenden einer Studie ermöglichen, entweder aufgrund eines überwältigenden Behandlungsvorteils oder aufgrund unzureichend vielversprechender Ergebnisse (Futility).
Diese Entscheidungen werden getroffen, indem die Teststatistiken zum Vergleich einer aktiven Behandlung mit einer gemeinsamen Kontrollgruppe in jeder Studienphase mit Futility- und Wirksamkeitsgrenzen verglichen werden. Diese Grenzen werden unter der Annahme festgelegt, dass die Teststatistiken multivariat normalverteilt sind und dass die Varianzen in den Behandlungs- und Kontrollgruppen ähnlich sind. Dies bedeutet, dass häufig angenommen wird, dass die Daten normalverteilt sind und eine bekannte Varianz besitzen und/oder dass die Stichprobengröße groß genug ist, damit der zentrale Grenzwertsatz greift.
Letzteres trifft typischerweise auf Phase-III-Studien zu, da in diesem Kontext üblicherweise große Stichproben verwendet werden. In anderen Bereichen, beispielsweise in präklinischen Tierstudien oder frühen klinischen Studien, sind hingegen kleinere Stichproben die Regel. Im Rahmen dieses Projekts liegt der Schwerpunkt auf binären Endpunkten.
Ziele des Projekts
Dieses Projekt verfolgt drei zentrale Ziele:
- Bewertung der Auswirkungen der oben genannten Annahmen bei kleinen Stichproben mittels Simulationsstudien.
- Entwicklung einer Korrekturmethode für binäre Endpunkte bei endlichen Stichproben.
- Vergleich der Betriebseigenschaften (Operating Characteristics) dieser Korrektur mithilfe von Monte-Carlo-Simulationen.
Bewertung der Robustheit und der Annahmen des Permutabilitätstests zur Vorhersage individueller Behandlungseffekte (PITE)
Künstliche Intelligenz und klinische Entscheidungsunterstützungssysteme in der personalisierten Medizin erfordern eine sorgfältige Validierung, bevor sie in die klinische Praxis integriert werden können. Obwohl die Vorhersage patientenspezifischer Therapieantworten dazu beitragen kann, Behandlungsstrategien zu optimieren, verlangen medizinische Entscheidungen mit weitreichenden Konsequenzen ein hohes Maß an statistischer Zuverlässigkeit. Dies gilt insbesondere bei der Bewertung von Patientenprofilen, die in den Trainingsdaten nur unzureichend vertreten sind. Die Entwicklung robuster statistischer Verfahren zur Erkennung tatsächlicher Heterogenität von Behandlungseffekten unter eingeschränkten oder von der Trainingsverteilung abweichenden Datenbedingungen ist daher eine wesentliche Voraussetzung für die Implementierung sicherer, evidenzbasierter klinischer Algorithmen.
Dieses Projekt untersucht die methodischen Annahmen, Leistungsgrenzen und potenziellen Fehlermodi des Permutabilitätstests, eines nichtparametrischen statistischen Verfahrens zur Erkennung von Heterogenität in Behandlungseffekten. Die Vorhersage individueller Behandlungseffekte (Predicting Individual Treatment Effects, PITE) ermöglicht die Schätzung kontrafaktischer Behandlungseffekte auf Patientenebene und geht damit über die Analyse durchschnittlicher Behandlungseffekte (Average Treatment Effects, ATE) hinaus. Eine gültige PITE-Schätzung setzt jedoch voraus, dass zuvor objektiv nachgewiesen wurde, dass tatsächlich eine Heterogenität der Behandlungseffekte vorliegt. Der Schwerpunkt dieses Projekts liegt auf der systematischen Untersuchung der Robustheit des Permutabilitätstests in komplexen, verrauschten und hochdimensionalen Datenszenarien, um die Randbedingungen für eine valide PITE-Inferenz zu bestimmen.
Ziele des Projekts
Ziel des Projekts ist die Bewertung der Leistungsgrenzen des Permutabilitätstests und der zugehörigen Vorhersagemodelle unter verschiedenen Datenbedingungen, insbesondere hinsichtlich der folgenden Aspekte:
- Modellkomplexität und Stichprobengröße
Vergleich der Vorhersageleistung verschiedener algorithmischer Ansätze (klassische lineare Modelle, Lasso, Elastic Net und Deep Learning), um zu untersuchen, ob stark parametrisierte Modelle bestimmte Mindeststichprobengrößen benötigen, damit grundlegende statistische Annahmen erfüllt werden. - Dimensionalität und multiple Behandlungen
Analyse der Leistungsfähigkeit des T-Learning-Verfahrens und des Permutabilitätstests in hochdimensionalen Merkmalsräumen sowie in Szenarien mit mehreren Behandlungsarmen. - Auswirkungen der Imputation fehlender Daten
Quantifizierung des Einflusses von Imputationsfehlern auf den Permutabilitätstest und Untersuchung, wie sich diese Fehler auf die Erkennung von Heterogenität in Behandlungseffekten auswirken.