Aktuelles: RNA-Stabilisierung: Ein uralter Trick der Archaeen

RNA-Therapeutika eröffnen neue Möglichkeiten für eine gezielte und präzise Behandlung von Krankheiten. Damit RNA-Moleküle im Körper stabil bleiben und ihre Wirkung zuverlässig entfalten können, werden sie gezielt chemisch modifiziert. Doch solche Modifikationen des RNA-Rückgrats kommen auch natürlicherweise vor. Das fanden Professor Schraga Schwartz (externer Link, öffnet neues Fenster) vom Weizmann Institute of Science (Rehovot, Israel) und Professorin Dr. Dina Grohmann (externer Link, öffnet neues Fenster)von der Universität Regensburg heraus. Ihre Forschungsergebnisse wurden nun in der Fachzeitschrift Cell unter dem Titel Phosphate backbone epitranscriptomics: Discovery of natural RNA phosphorothioates and their writer machinery (externer Link, öffnet neues Fenster) veröffentlicht.

Die Forschenden zeigen erstmals, dass hyperthermophile Archaeen besonders viele Modifikationen in ihren zellulären RNAs tragen. Anders als bei Organismen, die bei moderaten Temperaturen leben, werden bei diesen hitzeliebenden Mikroorganismen zahlreiche RNA-Modifikationen abhängig von den Umweltbedingungen verändert.

Mithilfe der umfangreichen Stammsammlung des Deutschen Archaeenzentrums an der Universität Regensburg und der Kultivierungs- und RNA-Expertise der UR-Arbeitsgruppe konnten RNA-Moleküle verschiedener extremophiler Archaeen unter kontrollierten Bedingungen isoliert und im Schwartz-Team analysiert werden.

Archaeen sind nach heutigem Kenntnisstand die ersten und bislang einzigen Lebewesen, in denen diese Form der RNA-Modifikation beschrieben wurde. Zugleich identifiziert die Studie die zugehörige enzymatische „Schreibmaschinerie“, also die Enzyme, die die Modifikationen gezielt in RNA einbauen.

Die Forschungsteams um Schwartz und Grohmann eröffnen damit neue Perspektiven für das Verständnis der RNA-Stabilität unter extremen Bedingungen; ihre Erkenntnisse könnte biotechnologisch für die Weiterentwicklung RNA-basierter Therapeutika nutzbar sein.

Professorin Dr. Dina Grohmann ordnet diese außergewöhnliche Entdeckung ein: „Archaeen hatten diese chemische Form der RNA-Stabilisierung bereits entwickelt, bevor wir sie im Zeitalter der RNA-Therapeutika für medizinische Anwendungen nutzbar gemacht haben.“ Augenzwinkernd ergänzt sie: „Wie so oft sind uns die Archaeen damit einen Schritt voraus.“

Was sind RNA-Modifiaktionen?

RNA besteht aus einer Kette von Nukleotiden, die jeweils aus dem Zucker Ribose, einer Phosphatgruppe und einer der vier Basen Adenin, Guanin, Cytosin oder Uracil aufgebaut sind. Eine RNA-Modifikation ist eine gezielte chemische Veränderung einzelner Bausteine oder des Phosphat-Zucker-Rückgrats. Sie kann unter anderem die Stabilität, die Aufnahme in Zellen und die Immunverträglichkeit von RNA beeinflussen.

Bei RNA-Therapeutika werden dafür beispielsweise modifizierte Nukleoside, 2′-O-Methyl- und 2′-O-Methoxyethyl-Gruppen sowie Phosphorothioat-Modifikationen eingesetzt. Bei Letzteren wird ein nicht brückendes Sauerstoffatom im Phosphat-Rückgrat durch ein Schwefelatom ersetzt (siehe Abbildung). Dadurch können therapeutische RNA-Moleküle besser vor dem Abbau durch Nukleasen geschützt werden. Viele andere Modifikationen, darunter 2′-O-Methylierungen und Pseudouridin, kommen auch natürlicherweise in zellulären RNAs vor und beeinflussen dort Struktur, Stabilität und Funktion.

Originalpublikation:

Phosphate backbone epitranscriptomics: Discovery of natural RNA phosphorothioates and their writer machinery: Cell
DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.034 (externer Link, öffnet neues Fenster)